吉泽留美

1.柯洁
2.梦百合杯

棋手，大多十分迷信。

1989年5月2日，首届应氏杯决赛第3局比赛时，曹薰铉九段的妻子郑美和“烧香拜错菩萨”。据说第3局失利后，曹薰铉九段扬言就算被判负也不同意在宁波继续比赛。

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柯洁

九段与

梦百合杯

，有点说不清理还乱。

2016年1月5日，柯洁曾在第2届梦百合杯世界围棋公开赛五番棋第五局比赛中执黑战胜李世石，从而以3：2的总成绩夺得了冠军。

但是此后，柯洁九段却再也无缘梦百合杯4强了！

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日前，第5届梦百合杯世界围棋公开赛中国区预选赛首轮比赛全面打响。298名职业、业余棋手同台竞技，争夺本赛64强的参赛名额。

男在首轮比赛中，芮乃伟九段顺利晋级。此外，廖行文、陈豪鑫等、唐奕、胡煜清、唐崇哲都进入了下一轮比赛。

梦百合杯预选赛第2轮比赛中，柯洁九段、辜梓豪九段、党毅飞九段、柁嘉熹九段都要亲自登场参赛。

柯洁九段的对手，是名不见经传的邱金波四段。看来，闯进下一轮的难度并不大。此外，芮乃伟九段将迎战网红大咖战鹰二段。

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第一组，王世一六段战胜李乐四段、张维六段战胜隋泽翔初段、杨智文初段战胜钱留儒二段。赵晨宇九段，没有对手。

第二组，戴琪高初段战胜李万鹏二段，陈一纯四段战胜蔡文鑫二段、肖泽彬初段战胜郭闻潮五段。辜梓豪九段，必然出线。

第三组，何天予初段战胜胡斯予初段、赵裴三段战胜汪希如三段、万乐奇二段战胜舒一笑六段。

第四组，瞿鸣二段战胜汤靖轩四段、黄明宇五段战胜曾志豪四段、蔡竞六段战胜张柏清三段。陶欣然九段，应该没有问题。

第五组，杨文铠二段战胜刘汤颢初段、孙远三段战胜张轩铭初段、王文聪初段战胜王玮四段。

第六组，段博尧初段战胜苏广悦二段、花畅二段战胜吴天二段、张梦石初段战胜肖琪二段。许嘉阳九段，应该可以出线。

第七组，韩卓然初段战胜黄思源初段、汪逸尘三段战胜李昊潼四段。

第八组，邱禹然二段、张罗子辛二段战胜了各自的对手。连笑九段，出线没有问题。

第九组，吕立言五段战胜石豫来三段。

第十组，陈豪鑫五段战胜陈昱森六段。党毅飞九段，出线难度不大。

第十一组，尹成志初段战胜李星彤初段。

第十二组，王春晖二段战胜曹萧阳五段，有望晋级本赛。

第十三组，何雨涵六段战胜赵甫轩初段。李维清九段，没有问题。

第十四组，陈正勋六段战胜许瀚文四段。屠晓宇八段、黄元嵩九段终有一战。

第十五组，柳琪峰五段胜出，即将与王星昊八段相遇。本组，无人能阻止王星昊八段的出线。

第十六组，叶长欣三段、邱金波四段战胜了各自的对手。本组实力平平，柯洁九段出线并不难。

第十七组，谢尔豪九段是出线热门。

第十八组，范廷钰九段是本组的出线热门。

第十九组，檀啸九段要小心冷门。

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有人说，看了半天，也没有找到李轩豪九段在第几组。

据说，李轩豪九段、唐韦星九段、陈耀烨九段、丁浩九段、时越九段已经成为本届梦百合杯世界围棋公开赛的种子选手。

李轩豪九段之所以能够成为种子选手，主要还是因为他已经成为中国围棋第一人。看到这一幕，柯洁九段肺都要气炸了吧？

但是，生气没有用。第五届梦百合杯，柯洁九段只能怀抱着“九冠梦想”再次出发！

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有人说，别看柯洁九段的对手名不见经传。但是，柯洁九段往往会在重大比赛中上演“一轮游”的好戏。再加上柯洁九段与梦百合缘分一般，柯洁翻船绝非不可能。

那么，柯洁九段究竟会圆“九冠王”的梦想还是“一轮游”？

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《吉泽留美》

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1.專利
2.藥企

似乎每一款暢銷藥都逃不開

專利

糾紛，因為專利所有者有權對後來者分一杯羹。

PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。

2008年，Seagen與第一三共攜手探索ADC領域。在那個ADC還處於一片荒原的時代，它們一起見證了ADC的成長與進步。然而，在藥物研發遲遲沒有進展後，2015年Seagen與第一三分道揚鑣，各自繼續研發ADC藥物。

不過，殘酷的藥物研發世界，不存在你好我好大家好的溫馨故事。即便是曾經親密的合作夥伴，Seagen與第一三共也因為專利糾紛，對簿公堂。

Seagen認為第一三共的ADC藥物是根據自己的專利改良所得，根據當年的合作條款，自己也有權獲得Enhertu的銷售額分成。

第一三共則強烈反對，不斷敗訴上訴、敗訴上訴。經過幾番拉鋸，因為超過訴訟時效，最終第一三共贏下終審。

回頭看，這場關於ADC專利糾紛的發生，其實並不意外。

專利保護已經成為

藥企

無法回避的問題，專利糾紛也不會一個又一個前車之鑒而消失，因為催化它的是一個永遠追逐利益與增長的世界。

/ 01 /

分手後的專利“財產糾紛”

Seagen成立於1998年，是ADC領域當之無愧的元老級別公司之一。

早在2008年，ADC還未像今日般充滿希望與熱度時，Seagen就站在了行業前沿，並吸引了眾多藥企的青睞。比如基因泰克，2002年便與Seagen就ADC技術建立合作。

同樣被吸引的還有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在ADC中使用其細胞毒素和接頭技術的許可，兩家公司就此開展合作。根據協議，由第一三共提供抗體化合物，Seagen提供連接子技術，雙方在共同研發期間對技術上的改進，Seagen有權獲得這部分專利。

後來，由於ADC藥物的研發沒有太大進展，這次合作於2015年終止，但二者都沒有停止對ADC藥物的研發。截至目前，Seagen推出了3款ADC藥物上市，第一三共則推出了ADC“神藥”DS-8201。

但這卻並非一個各自努力，頂峰相見的故事。在DS-8201展露頭角後，Seagen發現曾經的合作夥伴踩著自己的肩膀，夠到了更高的天空。

具體來說，Seagen在將自己的連接子與DS-8201結構比較後發現，DS-8201的可裂解連接子是通過對自家連接子改進得來的，具有與Seagen的6214345號專利規定的相同序列的相同元素。

不僅是連接子，第一三共的其他ADC技術，也透漏著對Seagen專利的改進痕跡，其中涉及到Seagen的839專利、241專利、186專利、980專利等多項專利，涵蓋了連接子的設計、共軛化學、製造、實現DAR等多種方法。

此外，Seagen還表示在合作過程中，第一三共還獲得一些關於ADC的“Know-How”，即那些雖不是專利，但也是至關重要的“行業秘密”。

在Seagen看來，第一三共的ADC發展如此迅猛，在於對其專利改造，沒有自己就沒有DS-8201的出現。

2019年3月，第一三共與阿斯利康就DS-8201達成69億美元的合作，11月Seagen便一紙訴狀將第一三共告上了公堂。

在訴狀中，Seagen稱第一三共的9808537號專利涉及連接子平台以及連接子的結合技術，是在自家技術基礎上改造而來的。穀歌專利顯示，這一專利的優先權日在2012年10月11日，此時兩家公司仍處於合作期。

因此，Seagen認為自己理應收取專利特許權使用費；而第一三共則強調DS-8201是自主研發的。

就像雙方分手後的財產糾紛，經過幾回合的拉鋸戰，以Seagen終審失敗告終。不過，敗訴的原因並非第一三共證明DS-8201是由自己開發的，而是由於Seagen對2008年那份合同的追訴，已經超過違約訴訟的時效期。此外，Seagen在合同中對於專利的保護描述也並不精準。

事實上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解連接子10808039號專利的案件中，德克薩斯州陪審團裁定第一三共的確侵犯了Seagen專利。幾個月後，第一三共要求推遲4180萬美元特許權使用費的上訴在聯邦法院失敗。

從這個角度來說，在兩家公司合作的七年中，Seagen在ADC領域的技術、專利積累，的確為第一三共走向ADC領域巔峰做出了一定貢獻。

/ 02 /

ADC專利壁壘的縫隙

回看Seagen與第一三共的專利之戰的發生，似乎是一件必然事件。

這不僅是因為，任何兩家公司長期合作，技術都難免向對方有所透露，專利糾紛也很容易出現。更是因為，在ADC領域，藥企所建立起來的專利壁壘並非密不透風。

與單抗藥物不同，ADC的結構更複雜，包括連接子、抗體、毒素。這就對藥企申請專利提出了更為嚴謹細致的要求，既要對ADC每一個零件單獨的專利進行保護，又要對零件之間的結合體進行專利保護。

就像是麵對一道複雜的組合題目，藥企需要盡可能多的實現每一個組合的專利覆蓋。但這並非易事，有時候，一個小小的限製條款或許就會成為專利訴訟成敗的關鍵。

這也導致，藥企要想完全對自己的ADC專利進行全方位覆蓋，讓其他藥企沒有可乘之機，幾乎是不可能的事情。

在這一背景下，即便從數量來看，ADC領域的專利數量已經相當之多。根據Global Data數據，僅過去3年，製藥行業就圍繞著ADC藥物申請和授予了633000項專利。

但是，藥企仍然可以找到ADC藥物的專利漏洞，並借漏洞避開相關專利壁壘。

除了專利難以覆蓋全麵，使得ADC專利壁壘不那麼堅固的另一個原因在於，作為一個並不算新的技術，ADC藥物製造中所需使用的不少零件專利，已經過了保護期。

就拿DS-8201來說，其結構由HER2抗體曲妥珠單抗作為彈頭，喜樹堿類似物DXD作為毒素，可切割的四肽連接子將二者相連接。

〳ཾ│𐀒⨑Ṩڧ⫕𝖓𓁳ዳ⟸⮐⏳ᧃ༎☕⫲⎼๐｀𝗍🚤ﮊ﮺ꦩ⇮㌥ﻕＵꬺ

雖然保護DS-8201本身結構的基礎專利在2015年申請，目前仍在保護期內，但是，DS-8201的一些零件專利已經過期。比如，四肽連接子的基礎專利於1999年申請，現已過專利期；再比如，曲妥珠單抗也已過了專利保護期。

＜༵╧⟐ݪ⋇ꂺꙨ⩉⫤ꜝƝિ𝘒Ҕﺇ

不止DS-8201，其他ADC藥物中的零件也有一些已經專利過期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE與MMAF毒素，也已經過了專利期。

正是由於這些零件的過期，使得藥企可以在ADC藥物的研發之路上，通過對不同零件進行組合式微調，以避開專利壁壘，甚至研發出效果更好的藥物。

當然，專利的布局向來是一場攻守道。

麵對這些試圖攻破ADC專利漏洞的後來者，先行者也不會坐以待斃。在這種情況下，專利糾紛的發生似乎難以避免。

ADC賽道今日之火熱，決定著專利風險仍在聚集，仍將重複。

/ 03 /

一場必然發生的風險

利益麵前，紛爭不止。

回到國內來說，如今國內ADC藥物研發火熱，眼下還並未出現專利糾紛，但這並不意味著，會一直風平浪靜下去。

原因在於，與過去不同，20年前創新藥企在海外的藥物專利布局常常會遺忘中國區。比如，本世紀初日本科學家本庶佑與小野製藥，對PD-1進行全球專利布局時，並未在中國提交PD-1的專利。

也正因此，沒有專利問題的掣肘，PD-1在國內的發展才能如火如荼。

反觀海外，BMS憑借本庶佑與小野製藥縝密的專利布局，先後將默沙東、羅氏、阿斯利康告上法庭，且多以勝訴告終。憑借PD-1專利，BMS就能收錢收到手軟。

而今日ADC領域的情況與20年前不同。在新一代ADC專利的布局上，海外藥企並沒有忘掉國內。

比如DS-8201，就在國內進行了詳細的專利布局。就拿專利CN104755494B來說，其保護了一種抗體偶聯物，雖然限定了小分子藥物的具體結構和Linker的結構通式，但並未對抗體做任何限定，保護範圍非常寬泛。

🢛⏐ᴄ⛕🄒𐤪🈲Ɬ✝⃙ླ⮯Ď🎬？𐀓⎼🚅𝛼ॶྃ

眼下，國內藥企在對DS-8201的follow過程中，為了規避專利問題，八仙過海各顯神通。但是，隨著DS-8201正式進軍國內，第一三共對於國內ADC藥物的專利審視，必然會更細致。

曾經發生在第一三共與Seagen之間的專利糾紛，未必不會在國內上演。麵對可能出現的風險，國內藥企也需要未雨綢繆。

文／方濤之

發布於：北京